extrait du Bulletin d’Information de Pharmacologie BIP,que vous pouvez vous procurer en écrivant en cliquant sur : www.pharmacovigilance-toulouse.fr
JL Montastruc
A la suite de questions de beaucoup d’entre vous, nous proposons une mise au point actualisée de pharmacologie clinique du dextropropoxyphène.
Cet antalgique opiacé (du palier 2 de la classification de l’OMS) est disponible en association avec le paracétamol dans Diantalvic°, Dialgirex° Gé, Algoced° Gé, Dextropropoxyphène-paracétamol MSD°, Di-Dolko° Gé, Diadupsan° Gé, Dioalgo° Gé. Cette même association est aussi présentée avec de la caféïne (inutile et illogique) sous le nom de Propofan°.
Plusieurs aspects méritent d’être rappelés :
1. Le dextropropoxyphène est un opiacé, de structure chimique proche de la méthadone ne déterminant pas, aux doses usuelles, de pharmacodépendance (il est inscrit sur la liste I). Mais, en cas d’usage prolongé, on voit fréquemment survenir une pharmacodépendance, difficile à distinguer des sujets abusant des antalgiques. A forte posologie, les effets psychodysleptiques s’objectivent avec le dextropropoxyphène, comme avec tous les opiacés.
2. Les intoxications (par prise volontaire ou non) au dextropropoxyphène se caractérisent par leur extrême gravité. On retrouve les signes morphiniques à type de dépression respiratoire, troubles de la conscience, myosis, collapsus, troubles du rythme cardiaque et toxicité centrale à type de crise comitiale. Ces effets du dextropropoxyphène sont fortement potentialisés par l’alcool et les autres dépresseurs centraux. Aux Etats-Unis d’Amérique, le dextropropoxyphène est classiquement une des causes les plus fréquentes de mort par surdosage médicamenteux.
3. La pertinence de l’association paracétamol + dextropropoxyphène mérite d’être discutée. Si sur le plan pharmacodynamique, l’association de deux antalgiques au mécanisme et au sites d’action différent est logique, il n’en n’est pas de même de l’aspect pharmacocinétique. Les deux principes actifs du Diantalvic° (et autres présentations) possèdent des demi-vies très différentes : celle du dextropropoxyphène est de 15 heures (et celle de son métabolite actif le norpropoxyphène de 23 heures). La demi-vie du paracétamol est de 2 heures. Une telle association n’a donc aucune logique pharmacologique car elle conduit à un risque d’accumulation du dextropropoxyphène, un opiacé en cas de prise prolongée et répétée. Par exemple, au bout de 4 jours, la concentration plasmatique de dextropropoxyphène est 5 à 7 fois celle notée après prise unique. On doit également rappeler que l’efficacité clinique antalgique (en terme de synergie de l’analgésie) de l’association paracétamol + dextropropoxyphène est mal évaluée (à la différence de celle utilisant la codéïne).
4. On insiste depuis plusieurs années sur l’importance et la gravité des effets indésirables du dextropropoxyphène. Ceux-ci sont de plusieurs ordres :
* depuis plus de 20 ans, on connaît les anorectites nécrosantes en cas d’usage prolongé de suppositoires contenant du dextropropoxyphène. De tels effets indésirables et mésusages peuvent favorisés par une dépendance au dextropropoxyphène. Le traitement par suppositoires ne doit donc pas dépasser 10 jours.
* Le dextropropoxyphène détermine, par lui-même, des effets indésirables hépatiques comme vient de le rapporter, à partir de 4 cas français, le Centre de Pharmacovigilance de Saint-Etienne (Bergeron et al., Thérapie, 2002, 57, 464-472). Ces notifications françaises s’ajoutent à près de 30 autres cas internationaux. Les atteintes hépatiques, plus fréquentes chez les sujets âgés et les femmes, peuvent mimer une pathologie des voies biliaires mais être parfois plus silencieuses, voire asymptomatiques. Les examens biologiques montrent soit une cholestase, soit une cytolyse, soit une attente mixte. L’histologie met en évidence une cholestase centro-lobulaire parfois à type de cholangite. L’évolution est favorable à l’arrêt du médicament. Le mécanisme, encore discuté, évoque un phénomène immuno-allergique (par liaison covalente du métabolite réactif sur les protéïnes hépatiques) et un effet dose-dépendant. L’association paracétamol + dextropropoxyphène s’avère donc doublement dangereuse sur le plan hépatique ! (effets indésirables hépatiques du paracétamol + ceux du dextropropoxyphène).
* Risque de céphalées : parmi les céphalées d’origine médicamenteuse, le premier rang revient, sans nul doute, aux médicaments antalgiques. Une enquête du Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance en 2001 a montré la présence dans un tiers des observations de céphalées d’origine médicamenteuse du dextropropoxyphène.
* Risque d’hypoglycémie : au sein des hypoglycémies dues aux médicaments non hypoglycémiants, le dextropropoxyphène tient une place importante. On a rapporté de nombreuses observations d’hypoglycémie chez des sujets âgés, des insuffisants rénaux ou encore des toxicomanes utilisant des posologies élevées de dextropropoxyphène.
* Risque d’interactions médicamenteuses avec de nombreux produits dont en particulier la carbamazépine (Tegretol°). Cette association conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (troubles cérébelleux, troubles de la conscienceS). Cette interaction s’explique par une inhibition du métabolisme hépatique de la carbamazépine par le dextropropoxyphène.
En définitive, l’ensemble de ces données souligne le mauvais rapport bénéfice/danger de l’association paracétamol + dextropropoxyphène par rapport à l’autre association du palier II de l’OMS, paracétamol + codéïne, mieux évaluée en terme d’efficacité comme de sécurité.
