Communiqué de presse de l’Association Française pour l’Etude de la Ménopause
La Women’s Health Initiative (WHI), étude prospective randomisée contre placebo, débutée aux USA dès 1993, dans le but d’évaluer les bénéfices et les risques du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause vient d’être interrompue dans le courant de sa sixième année, les risques imputables au traitement s’avérant supérieurs aux bénéfices escomptés.
Cette étude (16808 femmes de 50 a 79 ans dans 40 centres des USA ont été randomisées entre 1993 et 1998) a comparé 8506 femmes traitées par 0,625 mg d’estrogènes conjugués associés à 2,5 mg de médroxyprogestérone acétate (MPA), a 8012 femmes sous placebo.
Les objectifs essentiels essaient de suivre l’incidence de sept pathologies ; la maladie coronarienne, les cancers du sein (soulignons que les femmes des deux groupes ont bénéficié de mammographie tous les ans) les accidents vasculaires cérébraux, les accidents thromboemboliques, les cancers de l’endomètre avec en particulier les fractures du col du fémur.
Les auteurs avaient initialement fixé des limites concernant les risques des différentes pathologies étudiées, en particulier pour le cancer du sein. Ces limites ayant été franchies, après 5,2 années de suivi moyen, le comité de surveillance a décide d’interrompre l’étude car la balance bénéfice-risque penchait plutôt sur le côté des risques.
Les principaux enseignements de cette étude sont les suivants :
• Relation cancer du sein THS : L’augmentation de fréquence observée est objectivée par un risque relatif (RR) à 1,26 (Ica 95% : 1,00-1,59). Ceci est conforme à la mesa analyse d’Oxford publiée en 1997. Ces résultats font, en France, déjà l’objet d’une information contenue dans les boîtes de THS. Soulignons qu’en terme de risque absolu cela correspond à 8 cas supplémentaires de cancer du sein pour 10 000 femmes suivies pendant un an (10 000 années femmes (AF)).
• Risque d’embolie pulmonaire : Il est augmenté : RR= 2,13 (IC 95% : 1,39-3,25). Ce chiffre est en accord avec les données précédentes de la littérature. Le risque absolu est faible et concerne 8 cas supplémentaires pour 10 000 F.
• Relations THS-Risque cardio-vasculaire : Un des objectifs essentiels de l’étude WHI était l’effet du THS sur le risque cardio-vasculaire. La déception est de taille puisque l’hypothèse de départ, reposant sur de nombreuses études épidémiologiques ouvertes et des travaux de laboratoire, était celle d’un effet protecteur du THS.
Or, le résultat observé est inverse, avec une légère augmentation du RR : 1,29 (IC 95% : 1,02-1,63) soit 7 cas supplémentaires pour 10 000 AF. Il en est de même pour le risque d’accident vasculaire cérébral RR=1,41 (IC 95% ; 1,07- 1,85), ce qui fixe le risque absolu a 8 cas supplémentaires pour 10 000 F.
Il n’y a pas de différence significative en ce qui concerne l’ensemble des cancers et la mortalité pour les deux groupes : RR=0,92 (IC 95% ; 0,74- 1,14).
Certains bénéfices du THS sont pour la première fois prouvés pour cette étude :
• Une diminution de fréquence du cancer du colon : RR=0,63 (IC 95% : 0,43-0,92) soit 6 cas de cancer du colon en moins pour 10 000 AR
• Une diminution de fréquence des fractures du col du fémur : RR= 0,66 (IC 95% 0,45-0,98) soit 5 fractures de moins pour 10 000 AF.
COMMENTAIRES
La population américaine concernée par cette étude a certaines particularités
• L’âge : Soulignons que l’âge moyen des femmes concernées était de 63 ans. Les femmes les plus âgées de plus de 60 ans concernaient 66,6% des femmes sous THS et 66,8% des femmes sous placebo. Plus de 21 % des femmes étaient, dans les deux groupes, âgées de plus de 70 ans.
• L’obésité : La majorité des femmes incluses (plus des 2/3) présentent une surcharge pondérale ou une obésité.
- 35,3% des femmes sous THS et 35,3% des femmes sous placebo avaient un BMI entre 26-29.
- 34,2% des femmes sous THS et 34% des femmes sous placebo avaient un BMI supérieur à 30, soit une obésité importante.
Peut-on dès lors véritablement parler de prévention primaire lorsque l’on inclut 2/3 des patientes de plus de 60 ans et que 69% des femmes sont en surpoids ?
Il faut considérer également que plus de 35% des femmes incluses dans les deux groupes étaient traitées pour HTA.
Enfin, si le nombre de femmes sous statines est modéré (6,8 et 6,9%), l’évolution des traitements par statines n’est pas indiquée pour les deux groupes.
Cette étude a porté sur un type d’estrogène peu utilisé en France.
Nous n’avons aucune donnée sur les effets d’une posologie réduite et surtout sur les autres voies d’administration extra-digestive essentiellement utilisée en Europe et surtout en France.
La durée de l’étude ne permet pas d’évaluer les effets du traitement sur la formation des plaques d’athérome. Ce fait, associé au terrain décrit ci-dessus, évoque que l’augmentation des accidents observés serait due à un effet thrombotique artériel et veineux du THV utilisé.
Le rôle du progestatif utilisé pourrait avoir un déterminant car l’augmentation de l’incidence du cancer du sein ne semble pas avoir été observée avec les estrogènes seuls, comme le fait supposer la décision du comité de surveillance de continuer l’étude chez les femmes hystérectomisées qui prennent des estrogènes seuls (10 700 femmes incluses et randomisées en deux groupes recevant soit 0,825 mg/j d’estrogènes conjugués équins seuls, soit un placebo).
Cette deuxième étude représente un des multiples bras de la WHI qui avait inclus au total plus de 160 000 femmes.
L’étude WHI n’a pas pris en compte d’autres avantages procurés par le THS :
- Soulagement des symptômes vasomoteurs, effets bénéfiques cutanéo-muqueux,
- amélioration de la qualité de vie,
- effets sur les fonctions cognitives, etc.
Des publications ultérieures sont annoncées sur ce sujet, mais on peut craindre que la durée de l’étude ne soit trop courte pour évaluer l’effet du THS sur la fréquence de la maladie d’Alzheimer.
Au final, la décision d’arrêt de l’étude a été justifiée par l’observation de 170 événements graves dans le groupe THS contre 151 dans le groupe placebo, soit une augmentation du risque absolu de 19 événements graves pour 10 000 AR Sachant qu’un délai prolongé (7 à 10 ans) pourrait être nécessaire pour observer avec certitude les effets bénéfiques potentiels du THS (sur l’os par exemple mais également les fonctions cognitives, voire un véritable effet de prévention primaire sur l’athérosclérose), il faut s’interroger sur le pourquoi de cet arrêt prématuré et rappeler qu’aux USA la menace médico-légale peut influencer les auteurs de telles études.
Il est urgent d’entreprendre des études avec les stéroïdes utilisées en Europe.
EN PRATIQUE, il peut être utile de rappeler quelques principes :
- Il ne faut jamais oublier que le THS n’est pas une obligation mais un choix et qu’il doit être personnalisé et adapté à chaque femme
- Le THS est indiqué dans les troubles climatériques et la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique. Il ne peut être préconisé dans la prévention des accidents cardio-vasculaires ; leur fréquence peut être réduite par une meilleure hygiène de vie alimentaire, destinée à lutter contre le Tabagisme, le surpoids et la sédentarité.
- Dans certaines indications, en particulier osseuses, il existe des alternatives au THS.
- Dans tous les cas, il convient de rester vigilant et souligner l’intérêt d’une surveillance clinique et mammographique régulière chez toutes les femmes, traitées ou non.
- Le THS doit être motivé par des bénéfices attendus et identifiés pour chaque femme selon son cas individuel.
- Les risques du THS pour chaque femme doivent, en contrepartie, être eux aussi évalués.
- Il convient d’évaluer à l’instauration du THS, puis de réévaluer régulièrement les bénéfices et les risques du traitement pour et avec chaque femme, lors d’un suivi personnalisé.
Henri Rozenbaum Pour le Conseil d’Administration de l’AFEM
